Laboratorio di Sintesi e Sviluppo di Prodotti Farmaceutici e Diagnostici

Macroarea: Chimica Farmaceutica

Settori ERC: PE5_18 Medicinal chemistry; PE5_17 Organic chemistry; PE5_6 New materials: oxides, alloys, composite, organic-inorganic hybrid, nanoparticles; PE5_15 Polymer chemistry; PE11_9 Nanomaterials engineering, e.g. nanoparticles, nanoporous materials, 1D & 2D nanomaterials; LS6_10 Vaccine development; LS7_3 Nanomedicine

Referenti: Ersilia De Lorenzi (PO), Marco Terreni (PO), Francesca Gado (PA), Massimo Serra (PTA)

Junior Staff: Davide Rubes (Post-doc), Marco Zupi (Dottorando), Ayesha Khalid (Dottoranda)

1. SINTESI DI PEPTIDI CICLICI A BASE RGD PER LO SVILUPPO DI NANOSISTEMI TERAPEUTICI

I peptidi ciclici che incorporano la sequenza tripeptidica Arg-Gly-asp (cRGD) sono potenti antagonisti dei recettori integrinici αvβ3 e αvβ5. Il nostro gruppo di ricerca è impeganto da anni nella sintesi di bioconiugati a base RGD che potrebbero trovare applicazione come sistemi innovativi per il veicolamento sito-specifico di farmaci, come agenti teranostici o nel campo dell’imaging tumorale. Recentemente i derivati cRGD sono stati utilizzati per realizzare il targeting attivo di nanoparticelle caricate con composti ad azione antitumorale selettivamente all’interno di cellule tumorali che sovraesprimono i recettori integrinici αvβ3 e αvβ5.

2. SINTESI DI NANOPARTICELLE DI MOLECULARLY IMPRINTED POLYMERS

Il nostro gruppo di ricerca sintetizza molecularly imprinted polymers (MIPs), principalmente sotto forma di nanoparticelle, allo scopo di rilevare marcatori tumorali precedentemente inaccessibili o per scoprire nuovi biomarcatori di malattie note. Il processo di polimerizzazione viene eseguito in presenza di diversi templates (molecole stampo), tra cui i derivati glicopeptidici tumore-specifici. Allo scopo di ottenere MIPs caratterizzati da elevata omogeneità e riproducibilità, le varie fasi di preparazione prevedono un accurato lavoro di ottimizzazione e caratterizzazione dei prodotti intermedi.

3. SINTESI DI ANTIGENI GLICOPEPTIDICI (ASSOCIATI A MALATTIE TUMORALI) QUALI TEMPLATI PER MIPs

Sintesi di versioni semplificate di glicopeptidi tumore-specifici della mucina MUC1 che trasportano l'antigene STn. Partendo da un epitopo pentapeptidico disponibile in commercio, abbiamo sviluppato un protocollo di glicosilazione che ha consentito la funzionalizzazione dei peptidi di partenza con diversi zuccheri modello come il 6'-sialillattosio (6SL) o il 3'-sialillattosio (3SL). I glicopeptidi ottenuti, che mimano quelli naturali, verranno utilizzati come modelli per la preparazione di MIP per il riconoscimento specifico di biomarcatori tumorali.

4. SVILUPPO DI NUOVI VACCINI GLICOCONIUGATI

Questo Progetto di ricerca ha l’obiettivo di sviluppare nuovi vaccini glicoconiugati “dual acting” ottenuti dalla combinazione di proteine antigeniche di patogeni con oligosaccaridi antigenici od immunogenici. Un obiettivo del progetto prevede lo sviluppo di vaccini glicoconiugati efficienti per patogeni di rilevanza clinica come il Mycobacterium Tuberculosis (MTB). A questo scopo vengono studiati vaccini ottenuti con oligosaccaridi mimetici dell’Arabinomannano, il principale zucchero antigenico del MTB.
Alternativamente sono allo studio vaccini ottenuti mediante coniugazione di proteine da MTB con oligosaccaridi che hanno come target i recettori del mannosio delle cellule presentanti l’antigene, allo scopo di aumentare l’up-take di questi antigeni.

5. SINTESI ASIMMETRICA DI AMMINOACIDI QUATERNARI

Sviluppo di sintesi enantioselettive di α-amminoacidi quaternari recanti un doppio/triplo legame sullo stereocentro quaternario. L’incorporazione di questi derivati all’interno di strutture peptidiche consente di implementarne l’attività biologica attraverso la realizzazione di analoghi ciclici o a ridotta libertà conformazionale. Inoltre, la presenza di un doppio/triplo legame consente operazioni fondamentali nella sintesi peptidica moderna quali: funzionalizzazioni sito-specifiche, preparazione di cell penetrating peptides e sintesi di coniugati farmaco-peptide o peptide-polimero.

• Ovejero-Paredes K., Bisbano G. et al. MICROFLUIDIC-ASSISTED SYNTHESIS OF INTEGRIN-TARGETING CRGD LIPOSOMES AS A SCALABLE STRATEGY FOR THERANOSTIC APPLICATIONS IN TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER (2025) European Journal of Pharmaceutical Sciences, 126004, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2025.126004.
• Contardi C. et al. RATIONAL DESIGN OF HIGHLY SELECTIVE SIALYLLACTOSE-IMPRINTED NANOGELS (2024) Chemistry-A European Journal 30(45), e202401232. DOI: 10.1002/chem.202401232
• Contardi C. et al. AFFINITY CAPILLARY ELECTROPHORESIS AS A TOOL TO CHARACTERIZE MOLECULARLY IMPRINTED NANOGELS IN SOLUTION (2024) Analytical Chemistry, 96, 3017-3024. Awarded with the Front Cover. DOI: 10.1021/acs.analchem.3c04912
• Pirota V., Bisbano G. et al. SELECTIVE DELIVERY OF G-QUADRUPLEX LIGAND IN GLIOMA CELL LINES: THE POWER OF CYCLIC-RGD PEPTIDE (2024) Scientific Reports, 14 (1), art. no. 30180, DOI: 10.1038/s41598-024-81513-9
• Zheng, C. et al. DESIGN, SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF NEW GANGLIOSIDE GM3 ANALOGUES AS POTENTIAL AGENTS FOR CANCER THERAPY (2020) European Journal of Medicinal Chemistry, 189, 112065
• Hoos, P. et al. HIGHLY EFFICIENT AND SUSTAINABLE SYNTHESIS OF NEOGLYCOPROTEINS USING GALACTOSIDASES (2020) ACS Sustainable Chem. Eng, 8, 6282–6292
• Li Z., et al. CHEMOENZYMATIC SYNTHESIS OF ARABINOMANNAN (AM) GLYCOCONJUGATES AS POTENTIAL VACCINES FOR TUBERCULOSIS. (2020) European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 204, 112578
• Serra, M. et al. SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED 6,5- AND 7,5-AZABICYCLOALKANE AMINO ACIDS BY METATHESIS REACTIONS (2019) Journal of Organic Chemistry, 84, 15726–15734.
• Serra, M. et al. Synthesis of Variously Functionalized Azabicycloalkane Scaffolds by Domino Metathesis Reactions (2017) Journal of Organic Chemistry, 82 (20), pp. 11091-11101.
• Filice, M et al. REGIOSELECTIVE MONODEPROTECTION OF PERACETYLATED CARBOHYDRATES (2012)Nature protocols 10; 1783-1796.

Collaborazioni Nazionali

ISTITUZIONI ACCADEMICHE

• Bice Conti, Rossella Dorati, Department of Drug Sciences, University of Pavia;
• Maddalena Patrini, Department of Physics, University of Pavia;
• Giulio Vistoli Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli studi di Milano;
• Pollegioni Loredano, Dipartimento di Biotecnologie e Scienze della Vita, Università degli studi dell’Insubria (Varese);
• Paola Conti, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli studi di Milano;
• Maurizio Mattei, Dipartimento di Biologia della Università di Roma Tor Vergata;
• Mayra Paolillo, Department of Drug Sciences, University of Pavia;
• Marina Torre, Department of Pharmaceutical Sciences, Università del Piemonte Orientale;
• Filippo Doria, Stefano Protti, Department of Chemistry, University of Pavia;
• Massimo Carraro, Department of Chemistry and Pharmacy, University of Sassari;
• Laura Belvisi, Department of Chemistry, University of Milan.

INDUSTRIA

• Dipharma Francis Srl, Baranzate, MI
• Farmabios SpA, Gropello Cairoli, PV
• ICE SpA, Basaluzzo, AL

Collaborazioni Internazionali

ISTITUZIONI ACCADEMICHE

• Börje Sellergren, University of Malmö, Sweden;
• Ian Nicholls, University of Linnaeus, Sweden;
• Knut Rurack, Federal Institute for Materials Research and Testing;
• Panagiotis Manesiotis, Queen’s University, Belfast, United Kingdom;
• Yongmin Zhang, Istitut Parisien de Chimie Moléculaire, Sorbonne University, Paris,  France;
• Maria José Hernaiz Degano, Organic and Medicinal Chemistry department, Faculty of Pharmacy, Complutense University , Madrid, Spain;
• Marco Filice Department of Chemistry in Pharmaceutical Sciences, Faculty of Pharmacy, Complutense University (UCM), Madrid, Spain.

• Marie Skłodowska-Curie Actions (HORIZON-MSCA-2024-DN-01 n.101226400- MIPrecise)

• “Immunoterapia: cura e prevenzione di malattie infettive e tumorali (Immuno-HUB), codice progetto T4-CN-02, Traiettoria 4 del Piano operativo salute: “Biotecnologie, bioinformatica e sviluppo farmaceutico”;

Competenze:

• Caratterizzazione complete di nuove molecole, API e intermedi. Isolamento e caratterizzazione di sottoprodotti o impurezze di processo mediante esperimenti NMR 1D e 2D, FTIR, HPLC e HRMS.
• Sintesi di MIPs nanoparticellari
• Sviluppo di bioprocessi enzimatici per la sintesi di API; sintesi chemoenzimatica di oligosaccaridi e derivati glicoconiugati; semi sintesi di glicoproteine (neo-glicoproteine); sviluppo di prodotti nano-biotecnologici di interesse terapeutico

Strumentazioni:

• Biotage Initiator plus (forno a microonde per sintesi organica): Sistema microonde dedicato alla sintesi organica che permette di effettuare reazioni organiche in condizioni di temperatura e pressione controllate. Ideale per la sintesi di peptidi, peptidomimetici, composti organici e polimeri.
• Biotage Isolera One (sistema automatico di purificazione cromatografica a media pressione): Sistema a media pressione (fino a 10 bar) completamente automatizzato per la purificazione di intermedi e prodotti finali di sintesi, tra cui peptidi e glicopeptidi. Possibilità di lavorare sia in fase diretta e inversa. Dotato di detector UV-VIS (200–800 nm) e computer integrato con interfaccia touch screen 10.4”.

Prof.ssa Ersilia De Lorenzi - ersidelo@unipv.it - tel. 0382 987747

Prof. Marco Terreni - marco.terreni@unipv.it - tel. 0382 987265

Prof.ssa Francesca Gado - francesca.gado@unipv.it - tel. 0382 987404

Prof. Massimo Serra - massimo.serra@unipv.it - tel. 0382 987746