Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche

Macroarea: Tecnologia Farmaceutica

Settori ERC: LS7_3 Nanomedicine; LS7_4 Regenerative medicine; LS7_12 Health care, including care for the ageing population

Sito Web: Pharmaceutical Technology & Law (PT&L) (pharmatechlaw.it)

Referenti: Bice Conti (PO), Ida Genta (PA), Rosella Dorati (PA), Enrica Chiesa (RTDa), Silvia Pisani (RTDa)

Junior Staff: Antonietta Greco (Dottoranda), Mariella Rosalia (Dottoranda), Erika Maria Tottoli (Dottoranda)

1. Nanomedicina

Con il termine nanomedicina si intende l’applicazione terapeutica di vettori nanoparticellari al fine di sfruttarne le caratteristiche peculiari per ottimizzare il trattamento delle diverse patologie minimizzando gli effetti collaterali. La linea di ricerca prevede gli studi di design e formulazione di sistemi nanoparticellari biodegradabili di natura polimerica (nanosfere, nanocapsule) e lipidica (liposomi, nanoparticelle lipidiche) idonei per il rilascio controllato di farmaci, di sintesi (small molecules) e/o macromolecole. In particolare, vengono impiegati polimeri biodegradabili di origine naturale (per es. chitosano, acido ialuronico e loro derivati) e sintetica (polilattidi, polilattidi-co-glicolidi, poli-caprolattoni e derivati PEGilati). La ricerca comprende la realizzazione di nanovettori, lipidici e polimerici, “intelligenti” (smart nanocarriers) cioè idonei per il rilascio selettivo dell’attivo ai bersagli biologici per ottenere un più specifico effetto terapeutico o teranostico. I nanovettori vengono realizzati con innovative tecniche microfluidiche oltre che con quella tradizionali. La ricerca ha un aspetto interdisciplinare coinvolgendo competenze prettamente tecnologico-formulative, biologico-farmacologiche, mediche e regolatorie.

I progetti in corso riguardano:

• Progettazione e formulazione di nanoparticelle polimeriche “intelligenti” selettive per il trattamento di tumori desmoplastici (es. cancro al seno triplo negativo, pancreas). La ricerca prevede l’uso di agenti di direzionamento di varia natura, polimerica, peptidica e anticorpi monoclonali
• Progettazione e formulazione di liposomi e nanoparticelle lipidiche per il rilascio selettivo di acidi nucleici
• Progettazione e formulazione di nanoparticelle polimeriche biodegradabili con proprietà teranostiche (veicolazione di farmaci e agenti diagnostici)
• Progettazione e formulazione di nanoparticelle polimeriche “intelligenti” selettive per il trattamento della fibrosi cardiaca
• Studio di un apparato microfluidico più versatile per la realizzazione di nanovettori polimerici e lipidici.

2. Ingegneria tissutale

Questa linea di ricerca è incentrata sulla investigazione di scaffold polimerici biodegradabili per rigenerazione tissutale, principalmente sfruttando le proprietà di scaffolds nanofibrosi ottenuti con avanzate e innovative tecnologie produttive come elettrospinning e 3D(bio)printing. Gli scaffold polimerici sono progettati e sviluppati modulando le loro caratteristiche in funzione dell’organo/tessuto da rigenerare. È inoltre studiata la progettazione di scaffold come sistemi terapeutici per la veicolazione di farmaci antinfiammatori e antibatterici al fine di ridurre la risposta infiammatoria e prevenire possibili infezioni conseguenti all’impianto nel corpo umano. La ricerca ha un aspetto interdisciplinare coinvolgendo competenze prettamente tecnologico-formulative, biologico-farmacologiche, mediche e regolatorie. Nel dettaglio, i progetti in corso sono rivolti a:

Esofago

Progettazione di scaffold biomimetici per la sostituzione esofagea. 

Shape memory

Applicazione delle proprietà di memoria di forma di polimeri allo sviluppo di scaffolds ingegnerizzati.

Vascular scaffolds

• Progettazione di sostituti di piccoli vasi ottenuti mediante elettrofilatura di polimeri biodegradabili sintetici uniti a molecule peptidiche o peptido-mimetici non naturali. Combinazione di tecniche di elettrofilatura e stampa 3D.
• Elettrofilatura di materiali non polimerici, peptidi e peptido-mimetici, ad uso biomedicale
• Elettrofilatura di scaffold tubolari veicolanti farmaci antiinfiammatori e antibatterici già in uso in terapia (repurposing old drugs).

3. Cicatrizzazione delle ferite

La linea di ricerca è in gran parte focalizzata sulla progettazione e lo sviluppo di nuove medicazioni avanzate per il trattamento di ferite complesse. La ricerca si concentrerà sulla sperimentazione di diversi approcci terapeutici (composti naturali e sintetici, e siRNA) finalizzati alla guarigione delle ferite e alla modulazione della cicatrice ipertrofiche. I biomateriali offrono un'opzione interessante per la cura delle ferite in quanto possono fornire un ambiente protettivo per la ferita e svolgere funzioni versatili. L'intero progetto affronta diversi aspetti come la tecnologia farmaceutica, gli studi biologici, microbiologici e animali in vitro e in vivo; tutti questi aspetti sono sviluppati tenendo conto degli aspetti normativi.

4. Dispositivi medici (Economia circolare)

La linea di ricerca ha lo scopo di valorizzare una materia prima seconda ottenuta da un materiale di scarto vegetale per un suo uso in ambito biomedico. La materia prima seconda è biodegradabile e attività antibatterica, queste caratteristiche rendono questa materia prima seconda molto interessante per una sua applicazione nello sviluppo di dispositivi medici completamente biodegradabili. Il progetto è in collaborazione con Università degli Studi di Milano e Politecnico di Milano. Il nostro gruppo è coinvolto in diversi aspetti come la progettazione e lo sviluppo dei dispositivi medici, gli studi biologici, microbiologici e animali in vitro e in vivo; tutti questi aspetti sono sviluppati tenendo conto degli aspetti normativi.

• Pisani S., Calcaterra V., Croce S., Dorati R., Bruni G., Genta I., Avanzini A., Benazzo M., Pelizzo G., Conti B., Shape memory engineered scaffold (SMES) for potential repair of neural tube defects, Reactive and Functional Polymers, 173, 2022, 105223. https://doi.org/10.1016/j.reactfunctpolym.2022.105223.
• Pisani S., Croce S., Mauramati S., Marmonti M., Cobianchi L., Herman I., Dorati R., Avanzini M.A, Genta I., Benazzo M., Conti B. Engineered Full Thickness Electrospun Scaffold for Esophageal Tissue Regeneration: From In Vitro to In Vivo Approach Pharmaceutics 14, 2022 2:252. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14020252
• Mariotti C.E., Ramos-Rivera L., Conti B., Boccaccini A.R. Zein-Based Electrospun Fibers Containing Bioactive Glass with Antibacterial Capabilities. Macromol Biosci. 2020 20(7):e2000059. https://doi: 10.1002/mabi.202000059
• Chiesa E., Greco A., Dorati R., Conti B., Bruni G., D. Lamprou, Genta I., Microfluidic-assisted synthesis of multifunctional iodinated contrast agent polymeric nanoplatforms. Int. J. Pharm. 2021, 599, 120447. https://doi: 10.1016/j.ijpharm.2021.120447
• Chiesa E., Riva F., Dorati R., Greco A., Ricci S., Pisani S., Patrini M., Modena T., Conti B., Genta I. On-Chip Synthesis of Hyaluronic Acid-Based Nanoparticles for Selective Inhibition of CD44+ Human Mesenchymal Stem Cell Proliferation.  Pharmaceutics 2020; 12(3), 260. https://doi:10.3390/pharmaceutics12030260
• Chiesa E., Greco A., Riva F., Tosca E.M., Dorati R., Pisani S., Modena T., Conti B., Genta I.,   Staggered herringbone microfluid device for the manufacturing of chitosan/TPP nanoparticles: Systematic optimization and preliminary biological evaluation. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(24), 6212. https://doi:10.3390/ijms2024621
• Tottoli E. M., Dorati, R. Genta, I. Chiesa, E. Pisani, S., Conti, B. Skin Wound Healing Process and New Emerging Technologies for Skin Wound Care and Regeneration. Pharmaceutics, 2020; 12(8), 735. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics120807358.
• Dorati R., Medina J.L., DeLuca P.P., Leung K.P. Development of a Topical 48-H Release Formulation as an Anti-scarring Treatment for Deep Partial-Thickness Burns. AAPS PharmSciTech. 2018; 19(5):2264-2275. https://doi.10.1208/s12249-018-1030-3.
• Medina J.L., Sebastian E.A., Fourcaudot A.B., Dorati R., Leung K.P. Pirfenidone Ointment Modulates the Burn Wound Bed in C57BL/6 Mice by Suppressing Inflammatory Responses. Inflammation. 2019; 42(1):45-53. https://doi.org/10.1007/s10753-018-0871-y.
• Rosalia M., Ravipati P., Grisoli P., Dorati R., Genta I., Chiesa E., Bruni G., Conti B. Tobramycin Supplemented Small-Diameter Vascular Grafts for Local Antibiotic Delivery: A Preliminary Formulation Study International Journal of Molecular Sciences 22, 2021; 24:13557. https://doi.org/10.3390/ijms222413557

Collaborazioni Nazionali

• Istituti Italiano di Tecnologia – IIT (Dr. Paolo Decuzzi, Prof. N. Tirelli)
• Università di Padova (Proff. P. Caliceti and S. Salmaso)
• Università di Milano (Proff. P. Minghetti, S.P.M. Trasatti, M.L. Gelmi, F. Clerici, S. Pellegrino, R. Bucci)
• Politecnico di Milano (Prof. S. E. R. Turri, Dr. Raffaella Suriano),
• Policlinico San Matteo Fondazione IRCCS (Proff. Marco Benazzo, Teresa Rampino, Dr. Maria Antonietta Avanzini)
• ICS S. Maugeri (Dr. Marco Mario Tre Soldi)
• Università di Bologna (Dr. Domenico Ventrella)
• Università degli studi di Insubria (Proff. Rosalba Gornati, Federica Rossi)
• Istituto Cardiologico Monzino (Dr. M. Pesce)

Collaborazioni Internazionali

• Queen’s University Belfast (Prof. Dimitrios Lamprou)
• University of Minho (Profs. Rui Reis and Vitor Corelo)
• University of Erlangen-Nuremberg (Prof. A. Boccaccini)
• U.S. Army Institute of Surgical Research, US Army Institute of Surgical Research (Dr. Kai P Leung)
• Trinity College Dublin (Prof. Adriele Prina-Mello)
• Ben-Gurion University of the Negev | BGU (Prof. Stepensky David)
• Ludwig-Maximilians-Universität München (Prof. Olivia Merkel),
• University of Patras (Sophia Antimisisaris)
• University of Crete (Stratakis, Emmanuel)
• Ghent University (Prof. K. Braeckmans)
• Universitat Politecnica de Catalunya (Prof. C. Aleman)
• The Hebrew University of Jerusalem (Prof. M. Reches)
• Universite de Montpellier (Prof. G. Subra)
• Asociacion Centro de Investigacion Cooperativa en Nanociencias CIC Nanogune (Prof. A. Bittner).

• NANOREMEDI - 101072645 - GAP-101072645 H2020 HORIZON-MSCA-2021-DN-01, proposal # 101072645 Proposal Title: Functional Nanoscaffolds for Regenerative Medicine.
• Fondazione Cariplo per Economia Circolare 2021, PI of UniPV Research Unit: Cutin from tomato-peel waste: green source for plurality of engineered polymer products (CutToPro), starting in April 2022-ongoing.
• Fondazione Cariplo 2020 Integrated platform for the sustainable production of bio-based surfactants from renewable resources (BioSurf), Rif. 2020-1094 – Bando 2020 – Economia Circolare: ricerca per un futuro sostenibile. 2020-ongoing,
• Grant Regione Lombardia, Bio/nanotech @UniPV per Energia Sostenibile e Salute, 2020- ongoing. # CE4WE.
• Call “Hub Ricerca e Innovazione” cofounded by POR FESR 2014-2020 Innovazione e Competitività Fluidica Digitale per le Scienze della Vita - DSF (Digital Smart Fluidics), CUP E11B19000810007.
• Ricerca Corrente 2021 Grant IRCCS Policlinico S. Matteo - Effects of hypothermic oxygenated perfusion with Hepatocyte Growth Factor loaded Extracellular Vesicles on ischemic /reperfusion damage in a pig model of kidney transplantation from donor after circulatory death: a new strategy of drug delivery to condition kidney before transplantation, grant # 08054221 (Project life: 36 Months, 2020-ongoing) PI: Teresa Rampino.
• Ricerca Corrente 2021 Grant, IRCCS Policlinico S. Matteo - 3D-hybrid engineered tubular bioscaffold for esophageal tissue regeneration: from in vitro to in vivo validation, project # 08053921, Ricerca Corrente 2021 Grant, IRCCS Policlinico S. Matteo Pavia (Project life: 36 Months, 2021-ongoing) PI: Marco Benazzo.
• VV3TT POC Venture Program Edition 2020, BIOFIBER Advanced Textured Fiber Dressing.

• Sviluppo di formulazioni parenterali e topiche (comprese le questioni relative al processo di sterilizzazione)
• Superamento dei problemi relativi ai farmaci biofarmaceutici mediante lo sviluppo di sistemi a rilascio controllato
• Caratterizzazione di polimeri
• Caratterizzazione di sistemi nanoparticellari (dimensione e potenziale zeta)
• Valutazione della citotossicità secondo la norma BS EN 13726
• Valutazione biologica dei dispositivi medici secondo la norma ISO 10993-5
• Prove di stabilità secondo ICHQ1a
• Comunicazione sanitaria e farmacia clinica: informazioni per prevenire gli errori dei farmaci da parte dei pazienti.
• Piattaforme microfluidiche (Nanoassemblr (Precision Nanosystems) e dispositivi home-made a differenti geometrie), Dynamic Light Scattering (DLS), Electrospinning GMP-oriented, 3D (bio)printer, Microencapsulator (Buchi), Gel permeation Chromatography (columns for hydrophobic and hydrophilic compounds), HPLC (UV detector), ESM Motorized Force Tester equipped with Force Gauge M5 (Mark-10), constant climatic chamber HPP 260 (Memmert), Rheometer (Kinexius Pro+ Malvern), Dynamic Light Scattering (DLS), liofilizzatore Lio 5P (Cinquepascal srl, Italy), spettrofotometri UV-vis (JenWay, mod.6750 - Beckman/Coulter mod.DU 7500), equipped cell culture facility.