Biologia e Farmacologia dell’Invecchiamento, patologie infiammatorie, cancro e neurodegenerazione

Macroarea: Farmacologia

Settori ERC: LS – Life Sciences ERC subfields: LS7_4 Pharmacology and pharmacogenomics (including drug discovery and design, drug delivery and therapy, toxicology); LS4_4 Fundamental mechanisms underlying ageing; LS4_6 Fundamental mechanisms underlying cancer; LS5_1 Neural cell function, communication and signalling, neurotransmission in neuronal and/or glial cells; LS5_7 Neurological disorders (e.g. neurodegenerative diseases, seizures); LS6_4 Immunological mechanisms in disease (e.g. autoimmunity, allergy, transplantation immunology, tumour immunology)

Referenti: Marco Racchi (PO), Cristina Lanni (PA), Cristina Travelli (RTDB), Erica Buoso (RTDA)

Junior Staff: Davide Voltan (Dottorando)

Consulente Scientifico: Stefano Govoni (Prof. Emerito)

1. Sistema glinfatico come nuovo elemento funzionale nell'asse intestino-cervello

Questa ricerca si propone di indagare la relazione tra disbiosi intestinale e alterazioni del sistema glinfatico (GS), coinvolte in diverse patologie a livello gastrointestinale, immunitario e del sistema nervoso. Questa ricerca studia in un modello murino di disbiosi le correlazioni tra alterazioni del GS e lo sviluppo di disturbi neurologici. In parallelo, la ricerca utilizza anche un modello murino di danno al GS ottenuto per deprivazione del sonno. I disturbi del sonno infatti compromettono il GS e possono promuovere disturbi neurologici a causa di un'eliminazione inefficace e incompleta di prodotti di scarto potenzialmente neurotossici. Vi sono evidenze che supportano una relazione tra disturbi del sonno e disbiosi. Tuttavia, non è stata ancora esplorata una relazione diretta tra disbiosi e alterazioni del GS.

2. Il ruolo della proteina Pin1 dal cancro alla neurodegenerazione: quali sono le implicazioni della sua alterazione nella malattia di Alzheimer?

Pin1 agisce come modulatore contesto-dipendente di una serie di vie di trasduzione del segnale coinvolte nell’indirizzare una cellula verso processi di sopravvivenza o morte cellulare. Un’alterazione dell'espressione o delle funzioni di Pin1 può far deviare un processo cellulare da fisiologico a patologico. Gli studi su Pin1 e sul significato patologico di un’alterazione della sua funzione o regolazione potranno aiutare a definire alcuni eventi molecolari che portano alla neurodegenerazione. Dal momento che ad oggi il target specifico di Pin1 non è stato ancora esplorato e definito, questa ricerca apre l’opportunità di un nuovo razionale di intervento con la speranza di ottenere ulteriori avanzamenti nella ricerca sulla malattia di Alzheimer.

3. Studio della citochina eNAMPT nelle patologie infiammatorie e nei tumori 

La nicotinamide fosforibosiltransferasi intracellulare (iNAMPT) è l'enzima limitante nel processo metabolico che nei mammiferi porta alla sintesi di nicotinamide mononucleotide (NMN) da nicotinamide (NAM) e 5-fosforibosilpirofosfato (PRPP). È stato dimostrato che NAMPT è anche una proteina secreta, nota come NAMPT extracellulare (eNAMPT), una citochina pro-infiammatoria che sembra agire sul recettore TLR4 controllando l'infiammazione. I livelli di eNAMPT sono aumentati nelle patologie infiammatorie e in diversi tipi di tumori. Il laboratorio sta lavorando con un anticorpo monoclonale murino contro eNAMPT (C269) e un anticorpo umanizzato (collaborazione con il Prof. Garcia, Aqualung therapeutics) che neutralizzano eNAMPT e che rappresentano un nuovo strumento farmacologico che può essere utilizzato per comprendere il potenziale terapeutico del targeting di eNAMPT. Attualmente, il laboratorio si sta concentrando su 3 progetti principali:

• Studiare il ruolo di eNAMPT nel controllo della progressione del cancro al seno triplo negativo
• Studiare il ruolo della citochina eNAMPT nella patogenesi e nella progressione delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) 
• Studiare il coinvolgimento di eNAMPT nella gastrite autoimmune e nella celiachia

4. Studio del ruolo di RACK1 e delle vie di trasduzione ad esso associate, nei meccanismi dell'invecchiamento e dei tumori

Il Recettore per la Proteina Chinasi C attivata (RACK1 - receptor for activated C kinase 1) è una proteina adattatrice o scaffold mediatore di numerose vie di trasduzione del segnale coinvolte in attività chiave nella cellula come la proliferazione cellulare, la trascrizione, la traduzione e le funzioni neuronali. Alcune alterazioni dell'omeostasi di RACK1 sono state associate a disturbi neuronali e al cancro. In quest'ambito il laboratorio si sta concentrando su 2 progetti principali: I. Vie di trasduzione mediate da OXER1 e RACK1: un promettente bersaglio terapeutico nel cancro al seno. Questo studio si propone di studiare una nuova via di trasduzione del segnale come base per lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative e razionali nell'ambito del trattamento personalizzato del cancro al seno. II. RACK1 come link neurobiologico nelle patologie neurodegenerative. RACK1 ricopre un ruolo importante nei processi di traduzione ribosomiale e si associa a granuli di stress (SG) che insieme al metabolismo dell'RNA stanno emergendo in modo significativo come nuovi potenziali bersagli per la comprensione degli eventi molecolari che portano a deficit neuronali.

5. Risposta immunitaria e interferenti endocrini (EDC): RACK1 come ponte tra il sistema endocrino e quello immunitario

RACK1 gioca un ruolo cruciale nel contesto immunitario, poiché è stata dimostrata una stretta correlazione tra la sua espressione e l'attivazione delle cellule immunitarie. La presenza di un elemento regolatorio trascrizionale che risponde a ormoni (glucocorticoidi e androgeni) nel promotore di RACK1 evidenzia che le sostanze ormonali attive possono influenzare la risposta immunitaria tramite la modulazione di RACK1. Gli EDC sono sostanze presenti nell'ambiente (fonti alimentari, prodotti per la cura personale ed altri prodotti) e sono stati collegati ad alterazioni immunitarie dovute a proprietà immunosoppressive e stimolanti l'infiammazione ed è stato ipotizzato un ruolo degli EDC nell'aumentata incidenza di tumori, malattie autoimmuni e allergie nella maggior parte dei paesi industrializzati. Il chiarimento dei meccanismi alla base delle plausibili implicazioni immunologiche degli EDC porterà a progressi nel campo della sicurezza della salute pubblica.

• Fagiani F, Di Marino D, Romagnoli A, Travelli C, Voltan D, Di Cesare Mannelli L, Racchi M, Govoni S, Lanni C. Molecular regulations of circadian rhythm and implications for physiology and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022. https://doi.org/10.1038/s41392-022-00899-y
• Fagiani F, Vlachou M, Di Marino D, Canobbio I, Romagnoli A, Racchi M, Govoni S, Lanni C. Pin1 as Molecular Switch in Vascular Endothelium: Notes on Its Putative Role in Age-Associated Vascular Diseases. Cells. 2021 Nov 24;10(12):3287. https://doi.org/10.3390/cells10123287
• Fagiani F, Govoni S, Racchi M, Lanni C. The Peptidyl-prolyl Isomerase Pin1 in Neuronal Signaling: from Neurodevelopment to Neurodegeneration. Mol Neurobiol. 2021 Mar;58(3):1062-1073. https://doi.org/10.1007/s12035-020-02179-8
• Colombo G, Clemente N, Zito A, Bracci C, Colombo FS, Sangaletti S, Jachetti E, Ribaldone DG, Caviglia GP, Pastorelli L, De Andrea M, Naviglio S, Lucafò M, Stocco G, Grolla AA, Campolo M, Casili G, Cuzzocrea S, Esposito E, Malavasi F, Genazzani AA, Porta C, Travelli C*. Neutralization of extracellular NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransferase) ameliorates experimental murine colitis. J Mol Med (Berl). 2020;98:595-612. https://doi.org/10.1007/s00109-020-01892-0
• Travelli C, Consonni FM, Sangaletti S, Storto M, Morlacchi S, Grolla AA, Galli U, Tron GC, Portararo P, Rimassa L, Pressiani T, Mazzone M, Trovato R, Ugel S, Bronte V, Tripodo C, Colombo MP, Genazzani AA, Sica A. Nicotinamide Phosphoribosyltransferase Acts as a Metabolic Gate for Mobilization of Myeloid-Derived Suppressor Cells. Cancer Res. 2019. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-1544
• Galli U, Colombo G, Travelli C, Tron GC, Genazzani AA, Grolla AA. Recent Advances in NAMPT Inhibitors: A Novel Immunotherapic Strategy. Front Pharmacol. 2020;11:656. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00656
• Buoso E, Kenda M, Masi M, Linciano P, Galbiati V, Racchi M, Dolenc MS, Corsini E. Effects of Bisphenols on RACK1 Expression and Their Immunological Implications in THP-1 Cells. Front Pharmacol. 2021 Sep 21;12:743991.  https://doi.org/10.3389/fphar.2021.743991
• Brivio P*, Buoso E*, Masi M, Gallo MT, Gruca P, Lason M, Litwa E, Papp M, Fumagalli F, Racchi M, Corsini E, Calabrese F. The coupling of RACK1 with the beta isoform of the glucocorticoid receptor promotes resilience to chronic stress exposure. Neurobiol Stress. 2021 Jul 26;15:100372. https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2021.100372. *co-first authors
• Masi M, Garattini E, Bolis M, Di Marino D, Maraccani L, Morelli E, Grolla AA, Fagiani F, Corsini E, Travelli C, Govoni S, Racchi M, Buoso E. OXER1 and RACK1-associated pathway: a promising drug target for breast cancer progression. Oncogenesis. 2020 Dec 11;9(12):105. https://doi.org/10.1038/s41389-020-00291-x

Collaborazioni Nazionali

• Ghelardini Carla e Lorenzo Di Cesare Mannelli, Università di Firenze
• Rosini Michela, Università di Bologna
• Di Marino Daniele, Università Politecnica delle Marche
• Pittaluga Anna, Università di Genova
• Trabace Luigia, Università di Foggia
• Caraci Filippo, Università di Catania
• Beatrice Arosio, Università di Milano
• Sabina Sangaletti, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
• Ambra A Grolla and Giorgia Colombo, Università del Piemonte Orientale, Novara
• Davide Ribaldone, Ospedale le Molinette, Torino
• Luca Pastorelli, Università degli Studi, Milano
• Marco Lenti e Antonio di Sabatino, Ospedale San Matteo, Pavia
• Irene Paterniti, Università degli Studi di Messina
• Adele Romano, Università La Sapienza di Roma
• Elisabetta Panza, Università degli Studi di Napoli Federico II
• Cristina Scavone, Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli
• Enrico Garattini, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
• Simona Collina e Pasquale Linciano, Università degli studi di Pavia
• Laura Calabrese e Paola Brivio, Università degli Studi di Milano
• Emanuela Corsini, Università degli Studi di Milano

Collaborazioni Internazionali

• Tamas Fulop, University of Sherbrooke, Canada
• Joe G. N. "Skip" Garcia, MD, University of Arizona College of Medicine
• Tucson (US) and CEO of Aqualung Therapeutics
• Bolis Marco, IOR Institute of Oncology Research (CH), Università della Svizzera Italiana(USI), Swiss Institute of Bioinformatics (SIB)
• Benjamin Wolozin, Boston University, School of Medicine, MA, US
• Marija Sollner Dolenc, University of Ljubljana, Slovenia

• PRIN202039WMFP: “New interventional approaches on multiple inflammatory pathways involved in regeneration after trauma and aging-associated diseases”
• PRIN 2020SCBBN2: “Glymphatic system: a new player in the gut-brain axis. Natural resources to maintain homeostasis”
• PRIN 2020SEMP22 “Regulation of autophagy by N-acylethanolamines as a promising approach for the treatment of inflammatory-based diseases: from neurodegeneration to metabolic disorders”
• 2019: Ricerca Biomedica Fondazione Cariplo: Extracellular Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (eNAMPT): role in the pathogenesis and progression of Inflammatory Bowel Diseases
• PRIN2017B9NCSX: “Study of the crosstalk between multiple pathways in the regulation of inflammatory processes in models of chronic and degenerative diseases”

Microscopia confocale a fluorescenza, Centro Grandi Strumenti, Pavia

Imaging a Risonanza Magnetica e Micro Tomografia a raggi X, Centro Grandi Strumenti, Pavia