Biologia e Farmacologia dell’Invecchiamento, patologie infiammatorie, cancro e neurodegenerazione

Macroarea: Farmacologia

Settori ERC: LS – Life Sciences ERC subfields: LS7_4 Pharmacology and pharmacogenomics (including drug discovery and design, drug delivery and therapy, toxicology); LS4_4 Fundamental mechanisms underlying ageing; LS4_6 Fundamental mechanisms underlying cancer; LS5_1 Neural cell function, communication and signalling, neurotransmission in neuronal and/or glial cells; LS5_7 Neurological disorders (e.g. neurodegenerative diseases, seizures); LS6_4 Immunological mechanisms in disease (e.g. autoimmunity, allergy, transplantation immunology, tumour immunology)

Referenti: Marco Racchi (PO), Cristina Lanni (PA), Cristina Travelli (PA), Erica Buoso (PA), Stefania Preda (RU)

Junior Staff: Adriano Lama (Contratto di ricerca)

Consulente Scientifico: Stefano Govoni (Prof. Emerito)

1. Sistema glinfatico come nuovo elemento funzionale nell'asse intestino-cervello

Questa ricerca si propone di indagare la relazione tra disbiosi intestinale e alterazioni del sistema glinfatico (GS), coinvolte in diverse patologie a livello gastrointestinale, immunitario e del sistema nervoso. Questa ricerca studia in un modello murino di disbiosi le correlazioni tra alterazioni del GS e lo sviluppo di disturbi neurologici. In parallelo, la ricerca utilizza anche un modello murino di danno al GS ottenuto per deprivazione del sonno. I disturbi del sonno infatti compromettono il GS e possono promuovere disturbi neurologici a causa di un'eliminazione inefficace e incompleta di prodotti di scarto potenzialmente neurotossici. Vi sono evidenze che supportano una relazione tra disturbi del sonno e disbiosi. Tuttavia, non è stata ancora esplorata una relazione diretta tra disbiosi e alterazioni del GS.

2. Ricerca di marcatori periferici per identificare traiettorie predittive di sviluppo di demenza e loro evoluzione temporale

I limitati risultati clinici con gli anticorpi anti-amiloide rivelano la necessità di approcci innovativi alla malattia di Alzheimer (AD). È importante affrontare la malattia studiando determinanti indipendenti dall'accumulo di amiloide e tau, nuovi meccanismi e la loro sequenza temporale. Utilizzando un approccio multi-step che combina snRNAseq (sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo), proteomica e saggi immunoenzimatici quantitativi, questo ricerca mira a fornire una caratterizzazione completa di un’area cerebrale, il giro dentato dell’ippocampo umano, in cui sono presenti precoci alterazioni patologiche prima dell’accumulo di amiloide, nelle fasi iniziali di malattia. Questa caratterizzazione aiuterà a guidare l'identificazione di potenziali biomarcatori idonei per la validazione in bio-fluidi più accessibili, come il plasma. I risultati di questa linea di ricerca faranno luce su nuovi potenziali determinanti e meccanismi e sulla loro esatta sequenza temporale nell'ippocampo umano, osservati nella fase precoce della malattia di Alzheimer (AD), prima dell'insorgenza del declino cognitivo.

3. Studio di nuovi target farmacologici nelle patologie infiammatorie e oncologiche  del tratto  gastrointestinale 

Il laboratorio mira allo studio immuno-farmacologico di malattie del tratto gastrointestinale. Tra i target più studiati rientra la nicotinamide fosforibosiltransferasi intracellulare (NAMPT), un’enzima limitante nel processo metabolico che nei mammiferi porta alla sintesi di nicotinamide mononucleotide (NMN) da nicotinamide (NAM) e 5-fosforibosilpirofosfato (PRPP). È stato dimostrato che NAMPT è anche una proteina secreta, nota come NAMPT extracellulare (eNAMPT), una citochina pro-infiammatoria che sembra agire sul recettore TLR4 controllando l'infiammazione. I livelli di eNAMPT sono aumentati nelle patologie infiammatorie e in diversi tipi di tumori. Il laboratorio sta lavorando con un anticorpo monoclonale murino contro eNAMPT (C269) che neutralizza eNAMPT e che rappresentano un nuovo strumento farmacologico che può essere utilizzato per comprendere il potenziale terapeutico del targeting di eNAMPT. Attualmente, il laboratorio si sta concentrando sui seguenti progetti di ricerca:
•    Studiare il ruolo di eNAMPT nel controllo dell’asse intestino-midolloosseo nella progressione delle malattie croniche infiammatorie intestinali
•    Studio della citochina eNAMPT come target nel cancro al colon indotto da colite
•    Studio dei livelli circolanti di eNAMPT e risposta all’immunoterapia
•    Studiare il ruolo dei recettori dell’amaro come nuovi modulatori infiammatori delle malattie croniche infiammatorie intestinali
•    Studio traslazionale per identificare nuovi bersagli farmacologici   nella gastrite autoimmune, celiachia e esofagite eosinofila

4. RACK1: Un Hub Molecolare Strategico tra Stress Cellulare e Patologie Umane

Questa linea di ricerca si concentra sull'analisi molecolare e funzionale di RACK1 (Receptor for Activated C Kinase 1), una proteina adattatrice (scaffold) altamente conservata e ubiquitaria, la cui integrità è fondamentale per l'omeostasi cellulare e la risposta agli stimoli ambientali e patologici. RACK1 è caratterizzata da una struttura a sette ripetizioni di tipo WD40 che si ripiegano in una configurazione a "elica di Gβ a sette pale" (propeller-like). Questa peculiare architettura la rende una piattaforma molecolare versatile, in grado di interagire con un vasto network di partner proteici per coordinare e integrare cruciali vie di segnalazione intracellulare. È localizzata sia nel citoplasma sia associata ai ribosomi, dove regola la traduzione, la risposta allo stress e la dinamica dei granuli omonimi. Alterazioni della sua omeostasi e della sua funzione sono state correlate a una vasta gamma di processi patologici complessi, tra cui neoplasie, malattie neurodegenerative, disfunzioni immunitarie e patologie cardiovascolari. L'obiettivo generale è svelare i meccanismi RACK1-dipendenti per identificare bersagli terapeutici innovativi. Le principali direttrici di ricerca sono:
1.    RACK1 nel Carcinoma Mammario. Identificare e caratterizzare l'asse di trasduzione del segnale RACK1/OXER1 come un nuovo regolatore chiave nell'oncogenesi e nella progressione del carcinoma mammario, con l'obiettivo di sviluppare strategie terapeutiche razionali e personalizzate.
2.    RACK1, Stress Cellulare e Danno d'Organo. Studiare il ruolo di RACK1 come ponte molecolare che collega la disfunzione ribosomiale e la risposta allo stress cellulare all'insorgenza del danno neuronale e cardiaco.
3.    RACK1, Immuno-modulazione e Interferenti Endocrini (EDC). Decodificare i meccanismi attraverso cui RACK1 regola l'attivazione immunitaria in risposta a stimoli ormonali e ambientali, in particolare valutare l'impatto degli interferenti endocrini (EDC) – sostanze ambientali correlate a immunosoppressione, infiammazione cronica, autoimmunità e allergie – sull'asse RACK1-mediato.

5. Dall’ambiente alla terapia: l’asse intestino–cervello come snodo nelle patologie complesse

Questa linea di ricerca studia come contaminanti e fattori di rischio ambientali influenzino l’asse intestino–cervello, contribuendo a patologie complesse di tipo metabolico, neuropsichiatrico e neurodegenerativo. Le esposizioni croniche possono indurre disbiosi intestinale, alterazioni delle barriere biologiche e neuroinfiammazione, con conseguente compromissione delle funzioni cognitive ed emotive. Le nanoplastiche rappresentano un modello paradigmatico per indagare questi meccanismi, permettendo di chiarire come fattori ambientali possano perturbare la comunicazione intestino–cervello. La ricerca mira a identificare i meccanismi molecolari chiave e i potenziali target terapeutici, integrando approcci di farmacologia e tossicologia con tecnologie multi-omiche e modelli sperimentali traslazionali. L’obiettivo finale è costruire un ponte dall’ambiente alla terapia, comprendendo come gli agenti esterni alterino la salute lungo l’asse intestino–cervello e come la farmacologia possa offrire soluzioni efficaci per mitigare il rischio e migliorare la qualità della vita.

6. Studio sulla gestione e sull’uso appropriato dei farmaci nei pazienti con compromissione cognitiva in strutture sanitarie con personale formato

Questo filone di ricerca è centrata su ricerca bibliografica e raccolta dati su analisi epidemiologiche nel contesto di futuri trial clinici a seguito di precedente studio pilota (il primo in Italia), sull'effetto dell'implementazione di pratiche Dementia-Friendly all’interno di diverse Divisioni Ospedaliere (Medicina Interna, Cardiologia, Chirurgia). In sintesi, i parametri dei pazienti sono stati misurati prima e dopo un periodo di formazione del personale ospedaliero sulla demenza, con la collaborazione del Centro Neuropsicologico – Sezione Alzheimer di Vigevano (PV). È stato studiato l’effetto dello stato cognitivo e funzionale sui parametri clinici e sull’uso dei farmaci. Questa indagine è stata approvata dal Comitato Etico ed è attualmente in corso.

1. Ciampi C, Fagiani F, Murtaj V, Comella F, Torre V, Filibian M, Andolfo A, Braccia C, Opallo N, Bottone MG, Pedrini E, Lucarini E, Bove M, Govoni S, Ghelardini C, Meli R, Trabace L, Pittaluga A, Mattace Raso G, Di Cesare Mannelli L, Lanni C. Intestinal inflammation induces glymphatic remodeling, priming early neurodegenerative signals in male mice. Alzheimers Dement. 2025; DOI:10.1002/alz.70640
2. Fagiani F, Di Marino D, Romagnoli A, Travelli C, Voltan D, Di Cesare Mannelli L, Racchi M, Govoni S, Lanni C. Molecular regulations of circadian rhythm and implications for physiology and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022. https://doi.org/10.1038/s41392-022-00899-y
3. Colombo G, Clemente N, Zito A, Bracci C, Colombo FS, Sangaletti S, Jachetti E, Ribaldone DG, Caviglia GP, Pastorelli L, De Andrea M, Naviglio S, Lucafò M, Stocco G, Grolla AA, Campolo M, Casili G, Cuzzocrea S, Esposito E, Malavasi F, Genazzani AA, Porta C, Travelli C*. Neutralization of extracellular NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransferase) ameliorates experimental murine colitis. J Mol Med (Berl). 2020;98:595-612. https://doi.org/10.1007/s00109-020-01892-0
4. Travelli C, Consonni FM, Sangaletti S, Storto M, Morlacchi S, Grolla AA, Galli U, Tron GC, Portararo P, Rimassa L, Pressiani T, Mazzone M, Trovato R, Ugel S, Bronte V, Tripodo C, Colombo MP, Genazzani AA, Sica A. Nicotinamide Phosphoribosyltransferase Acts as a Metabolic Gate for Mobilization of Myeloid-Derived Suppressor Cells. Cancer Res. 2019. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-1544
5. Travelli C, Colombo G, Aliotta M, Fagiani F, Fava N, De Sanctis R, Grolla AA, Garcia JGN, Clemente N, Portararo P, Costanza M, Condorelli F, Colombo MP, Sangaletti S, Genazzani AA. Extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (eNAMPT) neutralization counteracts T cell immune evasion in breast cancer. J Immunother Cancer. 2023 Oct;11(10):e007010.
6. Buoso E, Masi M, Limosani RV, Fagiani F, Oliviero C, Colombo G, Cari L, Gentili M, Lusenti E, Rosati L, Pisati F, Pasini A, Lenti MV, Di Sabatino A, Mobbs CL, Przyborski S, Ronchetti S, Travelli C, Racchi M. Disruption of Epithelial Barrier Integrity via Altered GILZ/c-Rel/RACK1 Signaling in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis. 2025 Jan 11;19(1):jjae191. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjae191. PMID: 39693354; PMCID: PMC12187379.
7. Buoso E, Masi M, Limosani RV, Oliviero C, Saeed S, Iulini M, Passoni FC, Racchi M, Corsini E. Endocrine Disrupting Toxicity of Bisphenol A and Its Analogs: Implications in the Neuro-Immune Milieu. J Xenobiot. 2025 Jan 17;15(1):13. doi: 10.3390/jox15010013. PMID: 39846545; PMCID: PMC11755641.
8. Masi M, Garattini E, Bolis M, Di Marino D, Maraccani L, Morelli E, Grolla AA, Fagiani F, Corsini E, Travelli C, Govoni S, Racchi M, Buoso E. OXER1 and RACK1-associated pathway: a promising drug target for breast cancer progression. Oncogenesis. 2020 Dec 11;9(12):105. https://doi.org/10.1038/s41389-020-00291-x
9. Del Piano F, Lama A, Piccolo G, Addeo NF, Iaccarino D, Fusco G, Riccio L, De Biase D, Mattace Raso G, Meli R, Ferrante MC. Impact of polystyrene microplastic exposure on gilthead seabream (Sparus aurata Linnaeus, 1758): Differential inflammatory and immune response between anterior and posterior intestine Sci Total Environ. 2023 Apr 1;879:163201. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2023.163201.
10. Lama A, Del Piano F, Annunziata C, Comella F, Opallo N, Melini S, Grumetto L, Pirozzi C, Mattace Raso G, Meli R, Ferrante MC. Bisphenol A exacerbates anxiety-like behavior and neuroinflammation in prefrontal cortex of adult obese mice. Life Sci. 2023 Jan 15;313:121301. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.121301.
11. Lama A, Pirozzi C, Severi I, Morgese MG, Senzacqua M, Annunziata C, Comella F, Del Piano F, Schiavone S, Petrosino S, Mollica MP, Diano S, Trabace L, Calignano A, Giordano A, Mattace Raso G, Meli R. Palmitoylethanolamide dampens neuroinflammation and anxiety-like behavior in obese mice. Brain Behav Immun. 2022 May;102:110-123. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.02.008.
12. Govoni S, Rosi A, Preda S, Lanni C, Cappa S, Allegri N. Drug prescriptions in elderly hospitalized patients with cognitive impairment in the Italian Dementia Friendly Hospital project. Front Pharmacol 15, 2024,doi.org/10.3389/fphar.2024.1474986

Collaborazioni Nazionali

•    Ghelardini Carla e Lorenzo Di Cesare Mannelli, Università di Firenze
•    Rosini Michela, Università di Bologna
•    Pittaluga Anna, Università di Genova
•    Trabace Luigia, Università di Foggia
•    Caraci Filippo, Università di Catania
•    Beatrice Arosio, Università di Milano
•    Enrico Garattini, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
•    Simona Collina e Pasquale Linciano, Università degli studi di Pavia
•    Laura Calabrese e Paola Brivio, Università degli Studi di Milano
•    Emanuela Corsini, Università degli Studi di Milano
•    Ossoli Alice, Università degli Studi di Milano
•    Nunzio Perta, Università Politecnica delle Marche
•    Luigi Cari, Università degli Studi di Perugia
•    Mirco Masi, Istituto Italiano di Tecnologia 
•    Giovanni Piccoli, Università degli Studi di Trento
•    Rosaria Meli, Università degli Studi di Napoli Federico II
•    Sabina Sangaletti, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
•    Ambra A Grolla, Chiara Porta, Ubaldina Galli e Tracey Pirali, Università del Piemonte Orientale, Novara
•    Marco Lenti e Antonio di Sabatino, Ospedale San Matteo, Pavia
•    Irene Paterniti, Università degli Studi di Messina
•    Adele Romano, Università La Sapienza di Roma
•    Elisabetta Panza, Università degli Studi di Napoli Federico II
•    Genazzani Armando, Università di Torino, Torino
•    Paolo Poggio e Ilaria Massaiu, Istituto Monzino, Milano
•    Stefania Madonna e Laura Mercurio, IDI, Roma
•    Fresu Maria Grazia, Università del Piemonte Orientale, Novara 
•    Elena Verzoni, istituto Nazionale Tumori,Milano
•    Stefania Mantovani e Barbara Oliviero, IRCCS San Matteo 

Collaborazioni Internazionali

•    Tamas Fulop, University of Sherbrooke, Canada
•    Joe G. N.Garcia, MD, CEO of Aqualung Therapeutics
•    Bolis Marco, IOR Institute of Oncology Research (CH), Università della Svizzera Italiana (USI), Swiss Institute of Bioinformatics (SIB)
•    Benjamin Wolozin, Boston University, School of Medicine, MA, US
•    Marija Sollner Dolenc, University of Ljubljana, Slovenia
•    Stefan Przyborsky, University of Durham, UK
•    Gianluca Matteoli, Translational Research in GastroIntestinal Disorders, Leuven

• Alzheimer’s Association Research Grant AARG-23-1140660 “Misalignment in circadian glymphatic system as trigger of neurodegeneration”.
• National Grant: F13C22001110001_ IMMUNO-HUB Ministero della Salute – Piano Operativo Salute, PSC. Traiettoria 4 – Interventi per la creazione di Hub delle Scienze della Vita nei settori della Farmaceutica, del Biomedicale e delle Biotecnologie. Progetto: IMMUNOTERAPIA: CURA E PREVENZIONE DI MALATTIE INFETTIVE E TUMORALI
• Airalzh-SG 2024 “Predictive trajectories and their evolution: moving from snRNAseq-profiled biomarkers on human brains to accessible peripheral markers”.
• PRIN20225M5YEY “Stress granules as possible mediators of cardiac damage by dysfunctional HDL in acute coronary syndrome: towards novel pharmacological targets”.
• PRIN 2022-PNRR: P2022JW2BE Deciphering the role of the cytokine eNAMPT in controlling neuroinflammation in Parkinson Diseases
• PRIN 2022 2022F7K7RY Bitter taste receptors in Inflammatory Bowel Diseases: possible new drug targets
• GR-2021 “Study of the role of the extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase (eNAMPT) in the pathogenic networks underlying psoriasis and the comorbid condition of obesity”
• PRIN202039WMFP: “New interventional approaches on multiple inflammatory pathways involved in regeneration after trauma and aging-associated diseases”.
• Fondo Italiano per la Scienza 2022-2023 (FIS-2023-03392) con il Progetto dal titolo “PRObiotics to counteract nanoPLAstic-driven neurodegeneration via the gut-brain axis” nel settore LS5 Neuroscience and Disorders of the Nervous System

Microscopia confocale a fluorescenza, Centro Grandi Strumenti, Pavia

Citofluorimetria, Centro Grandi Strumenti, Pavia

Imaging a Risonanza Magnetica e Micro Tomografia a raggi X, Centro Grandi Strumenti, Pavia