Laboratorio di Biologia Cellulare e Farmacologia Applicata

Macroarea: Farmacologia

Settori ERC: LS1 Molecules of Life: Biological Mechanisms, Structures and Functions, LS3 Cellular, Developmental and Regenerative Biology, LS4 Physiology in Health, Disease and Ageing, LS5 Neuroscience and Disorders of the Nervous System, LS7 Prevention, Diagnosis and Treatment of Human Diseases

Referente: Marialaura Amadio (PA)

Consulente Scientifico: Stefano Govoni (Prof. Emerito)

L’interesse principale è per la farmacologia cellulare e molecolare, in particolare per il fattore di trascrizione Nrf2 e la famiglia delle proteine ELAV (entrambi regolatori dell’espressione genica, l’una a livello trascrizionale, l’altra post-trascrizionale attraverso la regolazione del metabolismo degli RNA). Lo studio ha l’obiettivo di comprendere il ruolo di tali proteine in contesti fisio-patologici. La ricerca include la modulazione farmacologica di Nrf2 e ELAV come possibili bersagli terapeutici di interesse per le malattie dell’occhio, in particolare della retina, ed altri contesti patologici.

Con particolare riferimento a Nrf2, lo studio del noto attivatore dimetil fumarato mira a mettere in luce sue nuove possibili applicazioni terapeutiche in patologie (della retina ma anche di altri distretti corporei) caratterizzate da stress ossidativo, infiammazione, alterazione dell’omeostasi proteica.

Connesso a tali linee di ricerca è il recente studio di caratterizzazione delle vescicole extracellulari rilasciate dalle cellule dell’epitelio pigmentato retinico e del loro ruolo nella comunicazione con altre componenti cellulari dell’occhio.

In sintesi, le linee di ricerca sono:

1. Studio del ruolo del fattore di trascrizione Nrf2 e della proteina HuR/ELAVL1 in contesti fisio-patologici mediante l’utilizzo di colture cellulari sottoposte a stress di vario genere (ad es. stress ossidativo, alterazione della via autofagica e dell’omeostasi proteica)
2. Studio del ruolo della proteina HuR/ELAVL1 in patologie dell’occhio, tra cui degenerazione maculare senile e glaucoma – studi in vitro, in vivo
3. Modulazione farmacologica di Nrf2 e HuR/ELAVL1 come possibili bersagli terapeutici per patologie dell’occhio e di altri distretti corporei – studi in vitro, in vivo, ex vivo
4. Studio del potenziale uso terapeutico del dimetil fumarato in contesti patologici caratterizzati da stress ossidativo, infiammazione, alterazione del turnover proteico
5. Studio di vescicole extracellulari (EV) rilasciate da cellule umane in coltura

• Manai F, Smedowski A, Kaarniranta K, Comincini S, Amadio M. Extracellular vesicles in degenerative retinal diseases: A new therapeutic paradigm. J Control Release. 2024 Jan; 365:448-468. doi: 10.1016/j.jconrel.2023.11.035. PMID: 38013069
• Bresciani G, Manai F, Davinelli S, Tucci P, Saso L, Amadio M. Novel potential pharmacological applications of dimethyl fumarate-an overview and update. Front Pharmacol. 2023 Sep; 14:1264842. doi: 10.3389/fphar.2023.1264842. PMID: 37745068; PMCID: PMC10512734.
• Pacwa A, Machowicz J, Akhtar S, Rodak P, Liu X, Pietrucha-Dutczak M, Lewin-Kowalik J, Amadio M, Smedowski A. Deficiency of the RNA-binding protein ELAVL1/HuR leads to the failure of endogenous and exogenous neuroprotection of retinal ganglion cells. Front Cell Neurosci. 2023 Feb; 17:1131356. doi: 10.3389/fncel.2023.1131356. PMID: 36874215; PMCID: PMC9982123.
• Manai F, Govoni S, Amadio M. The Challenge of Dimethyl Fumarate Repurposing in Eye Pathologies. Cells. 2022 Dec; 11(24):4061. doi: 10.3390/cells11244061. PMID: 36552824; PMCID: PMC9777082.
• Manai F, Amadio M. Dimethyl Fumarate Triggers the Antioxidant Defense System in Human Retinal Endothelial Cells through Nrf2 Activation. Antioxidants (Basel). 2022 Sep; 11(10):1924. doi: 10.3390/antiox11101924. PMID: 36290650; PMCID: PMC9598343.
• Koskela A, Manai F, Basagni F, Liukkonen M, Rosini M, Govoni S, Monte MD, Smedowski A, Kaarniranta K, Amadio M. Nature-Inspired Hybrids (NIH) Improve Proteostasis by Activating Nrf2-Mediated Protective Pathways in Retinal Pigment Epithelial Cells. Antioxidants (Basel). 2022 Jul; 11(7):1385. doi: 10.3390/antiox11071385. PMID: 35883876; PMCID: PMC9312215.
• Catanzaro M, Lanni C, Basagni F, Rosini M, Govoni S, Amadio M. Eye-Light on Age-Related Macular Degeneration: Targeting Nrf2-Pathway as a Novel Therapeutic Strategy for Retinal Pigment Epithelium. Front Pharmacol. 2020 Jun; 11:844. doi: 10.3389/fphar.2020.00844.
• Felszeghy S, Viiri J, Paterno JJ, Hyttinen JMT, Koskela A, Chen M, Leinonen H, Tanila H, Kivinen N, Koistinen A, Toropainen E, Amadio M, Smedowski A, Reinisalo M, Winiarczyk M, Mackiewicz J, Mutikainen M, Ruotsalainen AK, Kettunen M, Jokivarsi K, Sinha D, Kinnunen K, Petrovski G, Blasiak J, Bjørkøy G, Koskelainen A, Skottman H, Urtti A, Salminen A, Kannan R, Ferrington DA, Xu H, Levonen AL, Tavi P, Kauppinen A, Kaarniranta K. Loss of NRF-2 and PGC-1α genes leads to retinal pigment epithelium damage resembling dry age-related macular degeneration. Redox Biol. 2019; 20:1-12. doi: 10.1016/j.redox.2018.09.011.
• Smedowski A, Liu X, Podracka L, Akhtar S, Trzeciecka A, Pietrucha-Dutczak M, Lewin-Kowalik J, Urtti A, Ruponen M, Kaarniranta K, Varjosalo M, Amadio M. Increased intraocular pressure alters the cellular distribution of HuR protein in retinal ganglion cells - A possible sign of endogenous neuroprotection failure. Biochim Biophys Acta. 2018;1864(1):296-306. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.10.030.
• Marchesi N, Thongon N, Pascale A, Provenzani A, Koskela A, Korhonen E, Smedowski A, Govoni S, Kauppinen A, Kaarniranta K, Amadio M. Autophagy Stimulus Promotes Early HuR Protein Activation and p62/SQSTM1 Protein Synthesis in ARPE-19 Cells by Triggering Erk1/2, p38MAPK, and JNK Kinase Pathways. Oxid Med Cell Longev. 2018:4956080. doi: 10.1155/2018/4956080.

Collaborazioni Nazionali

• Dipartimento di Biologia e Biotecnologia “L. Spallanzani”, University of Pavia
• Dipartimento di Biologia, Università di Pisa

Collaborazioni Internazionali

• Medical University of Silesia, School of Medicine, Dept. of Ophthalmology, Katowice, Poland;
• University of Eastern Finland, Dept. of Ophthalmology, Kuopio, Finland.

Consulenze di Farmacologia.

Saggi biologici cellulari e molecolari, saggi farmacologici – test in vitro